დურაისამია კემპურაჯი,

ჰარი ს. ტრუმანის სახელობის ვეტერანების საავადმყოფო, აშშ-ის ვეტერანთა საქმეების დეპარტამენტი, კოლუმბია, MO, შეერთებული შტატები

რამასამი ტანგაველი,

მისურის უნივერსიტეტის ნევროლოგიის  და ტრანსლაციური ნეირომეცნიერებების ცენტრი,  კოლუმბია, MO, შეერთებული შტატები

გოვინდასამი პ.სელვაკუმარი,

ჰარი ს. ტრუმანის სახელობის ვეტერანების საავადმყოფო, აშშ-ის ვეტერანთა საქმეების დეპარტამენტი, კოლუმბია, MO, შეერთებული შტატები

სმიტა ზაჰერი,

ნევროლოგიის დეპარტამენტი და ტრანსლაციური ნეირომეცნიერებების ცენტრი, მისურის უნივერსიტეტი, კოლუმბია, MO, შეერთებული შტატები

მოჰამად აჰმედი,

ნევროლოგიის დეპარტამენტი და ტრანსლაციური ნეირომეცნიერებების ცენტრი, მისურის უნივერსიტეტი, კოლუმბია, MO, შეერთებული შტატები

Duraisamy Kempuraj , Ramasamy Thangavel , Govindhasamy P. Selvakumar ,  Smita Zaheer, Mohammad  Ahmed

აბსტრაქტი

   ნეიროანთებითი რეაქცია, პირველ რიგში, თავის ტვინის დამცავი მექანიზმია. თუმცა, გადაჭარბებულმა და ქრონიკულმა ანთებითმა რეაქციებმა შეიძლება გამოიწვიოს მავნე ეფექტები იმუნური უჯრედების, ტვინის უჯრედებისა და სასიგნალო მოლეკულების მონაწილეობით. ნეიროანთება იწვევს და აჩქარებს პარკინსონის დაავადების (PD), ალცჰეიმერის დაავადების (AD) და გაფანტული სკლეროზის (MS) პათოგენეზს. ნეიროანთებითი გზები მითითებულია, როგორც ახალი თერაპიული სამიზნეები ამ დაავადებებისთვის. მასტოიდური უჯრედები ჰემატოპოეტური წარმოშობის იმუნური უჯრედებია, რომლებიც არეგულირებენ ანთებას და გააქტიურებისას გამოუშვებენ ბევრ პროანთებით მედიატორს, სისტემური და ცენტრალური ნერვული სისტემის (ცნს) ანთების პირობებში. გარდა ამისა, გააქტიურებული გლიური უჯრედებიდან გამოთავისუფლებული ანთებითი მედიატორები ტვინში ნეიროდეგენერაციას იწვევენ. სისტემური ანთებით გამოწვეული პროანთებითი ციტოკინები/ქიმიოკინები და სხვა ფაქტორები იწვევენ სისხლის ტვინის ბარიერის (BBB) დარღვევას, რაც იმუნური/ანთებითი უჯრედების, მათ შორის, მასტოიდური უჯრედების წინამორბედების, მასტოიდური უჯრედების და პროანთებითი ციტოკინებისა და ქიმიოკინების ტვინში შეყვანის საშუალებას იძლევა. ამ პერიფერიული წარმოშობის ფაქტორებმა და შინაგანად წარმოქმნილმა ციტოკინებმა/ქემოკინებმა, α-სინუკლეინმა, კორტიკოტროპინის გამომყოფმა ჰორმონმა (CRH), P ნივთიერებამ (SP), ბეტა ამილოიდურმა 1-42 (Aβ1-42) პეპტიდმა და ამილოიდის წინამორბედმა ცილებმა შეიძლება გაააქტიურონ გლიური უჯრედები, თავის ტვინში T- უჯრედებს და მასტოციტებს შეუძლიათ გამოიწვიონ ანთებითი და ნეიროტოქსიური მოლეკულების დამატებით გამოყოფა, რაც ხელს უწყობს ქრონიკულ ნეიროანთებას და ნეირონების სიკვდილს. გლიის მომწიფების ფაქტორი (GMF), პროანთებითი ცილა, რომელიც ჩვენს ლაბორატორიაში იქნა აღმოჩენილი, გამოიყოფა რა გლიიდან, ახდენს მასტოციტების აქტივაციას, რათა გამოუშვას ანთებითი ციტოკინები და ქემოკინები. ქრონიკული ზრდა პროანთებით მედიატორებში, იწვევს ნეიროტოქსიკური Aβ-ის და ფოლაქის ფორმირება AD ტვინებში და ნეიროდეგენერაციას PD ტვინებში. გლიურ უჯრედებს, მასტ უჯრედებსა და T-უჯრედებს შეუძლიათ ერთმანეთის რეაქტივაცია ტვინში ნეიროანთებითი მდგომარეობებისას და გააძლიერონ ნეიროანთება. ჩვენ ვფიქრობთ, რომ მასტოციტებთან ასოცირებულ ანთებით მედიატორებს სისტემური ანთებისა და ტვინიდან შეუძლიათ გააძლიერონ ტვინში ნეიროანთება და ნეიროდეგენერაცია. ეს მიმოხილვითი სტატია მიმართულია ზოგიერთი ატიპური ანთებითი მედიატორის როლისკენ, რომლებიც ასოცირებულია მასტოციტურ ანთებასთან და მათ მიერ გლიური უჯრედების აქტივაციასთან, რათა მოახდინონ ნეიროდეგენერაციის ინდუცირება.

საკვანძო სიტყვები: ტვინი, ციტოკინები და ქემოკინები, მასტოციტები, ანთების მედიატორები, ნეიროანთება, ნეიროდეგენერაციული დაავადებები

შესავალი

   ნეიროანთება არის მასპინძლის თავდაცვითი მექანიზმი, რომელიც იცავს და აღადგენს თავის ტვინის ნორმალურ სტრუქტურას და ფუნქციას ინფექციის და დაზიანებასთან მიმართებაში (More et al., 2013). ნეიროდეგენერაციულ დაავადებებში, ნეიროინთება თავდაპირველად აშორებს ინფექციას, რათა გააკონტროლოს დაავადების სიმძიმე და პროგრესი. თუმცა, ნეიროინთება ასევე მოქმედებს ორმაგი მახვილივით (Kielian, 2016). ერთი მხრივ, ნეიროინთება იწვევს და/ან აძლიერებს ნეიროდეგენერაციას ცენტრალურ ნერვულ სისტემაში (ცნს), ხოლო მეორე მხრივ – ხელს უწყობს დაზიანებული ნეირონების აღდგენას (Lucas et al., 2006). უახლესმა კვლევამ აჩვენა, რომ ნეიროანთება გარკვეულწილად რეგენერაციას უწყობს ხელს (Bollaerts et al., 2017). ქრონიკული ანთება ციტოტოქსიკურ ეფექტებს იწვევს და ზრდის ნეიროდეგენერაციული დაავადების სიმპტომების სიმძიმეს. ნეიროანთება არის დამანგრეველი ნეიროდეგენერაციული დაავადებების წამყვანი მიზეზი, როგორებიცაა პარკინსონის დაავადება (PD), ალცჰეიმერის დაავადება (AD), ამიოტროფიული გვერდითი სკლეროზი (ALS) და გაფანტული სკლეროზი (MS) / ექსპერიმენტული აუტოიმუნური ენცეფალომიელიტი (Chen et al., 2016; Kempuraj et al., 2016b). გააქტიურებული გლიური უჯრედები უშვებენ რამდენიმე პრო-ანთებით ციტოკინს, ქემოკინებს და ჟანგბადის რეაქტიულ სახეობას (ROS), რომლებიც ნეიროანთებით გამოწვეული ნეიროდეგენერაციული დაავადების მექანიზმებს შუამავლობენ (Kempuraj et al., 2016b). მარეგულირებელი T უჯრედების და ნეირონების და სხვა უჯრედების მიერ გამოყოფილი ნეიროპეპტიდების მიერ სინთეზირებული ანთების საწინააღმდეგო ციტოკინები ნეირონებს ნეიროანთებისგან იცავენ, რაც ნეიროდეგენერაციული დაავადებების სიმპტომების შემსუბუქებას უწყობს ხელს. ბოლოდროინდელი მტკიცებულება ადასტურებს, რომ ნეიროანთებითი პროცესები, რომლებიც იმუნურ უჯრედებს, გლიურ უჯრედებსა და ნეირონულ უჯრედებს მოიცავენ, ძალიან მნიშვნელოვანი და ფუნდამენტურია ისეთი დაავადების წარმოშობის ან პათოგენეზის გასაგებად, როგორიცაა დოფამინერგული ნეირონების პროგრესირებადი დაღუპვა PD-ის დროს (Chung et al., 2010; More et al., 2013; Kong et al., 2017; Visan, 2017). გარდა ამისა, პერიფერიული ანთება რამდენიმე მექანიზმის მეშვეობით ასევე ტვინის ანთებით რეაქციებს ზრდის (Machado et al., 2011; Hernández-Romero et al., 2012; Takeda et al., 2013). წინა კვლევებმა აჩვენა, რომ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები (NSAIDs), სტატინები და სხვა პრეპარატები გარკვეულად ამსუბუქებს მდგომარეობას, თუმცა ისინი ნეიროდეგენერაციული დაავადებების დროს არაეფექტურია (Szekely and Zandi, 2010; Lehrer, 2014; Kure et al., 2017). ეს იმიტომ ხდება, რომ არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები ეფექტურად არ კვეთენ ჰემატოენცეფალურ ბარიერს (BBB) და არ აღწევენ თერაპიულ დონეებს, რომლებიც საჭიროა ნეიროანთების დაძლევისა და უკუქცევისთვის. ამგვარად, შემოთავაზებულია თერაპიული ვარიანტები, როგორიცაა ცხვირის NSAID-ები, რათა გააუმჯობესონ მისი ბიოშეღწევადობა და ეფექტურობა ნეიროანთებით, ტვინში კონცენტრაციის გაზრდით (Lehrer, 2014).

ტვინსა და პერიფერიულ იმუნურ სისტემას შორის ორმხრივი კომუნიკაციის არსებობა ბოლო ორი ათწლეულის განმავლობაშია ცნობილი (Johnson et al., 1997; Dantzer et al., 2000; Holmes and Butchart, 2011; Hernández-Romero et al., 2012; McCusker and Kelley, 2013; Träger and Tabrizi, 2013; Engelhardt et al., 2017). ცნობილია, რომ ნეიროანთება პირდაპირ და სისტემურად ხელს უწყობს პერიფერიული ანთებითი უჯრედების რეკრუტირებას და ზრდის BBB გამტარიანობას ნეიროდეგენერაციული დაავადებების დროს (Hayley and Anisman, 2005; Ferrari and Tarelli, 2011; Espinosa-Oliva et al., 2014; Dendrou et al., 2016; McManus and Heneka, 2017; Schain and Kreisl, 2017). პერიფერიული ინფექცია და ანთება ზრდის BBB-ის გამტარიანობას და ნეიროანთებას AD-ის ცხოველურ მოდელში (Takeda et al., 2013). ასევე, სისტემური ანთება გავლენას ახდენს ჰიპოკამპზე დამოკიდებულ მეხსიერებაზე (Culley et al., 2014; Takeda et al., 2014). მიკროგლია, თავის ტვინის მაკროფაგი, თანდაყოლილი იმუნური უჯრედის მნიშვნელოვანი რეზიდენტია თავის ტვინში. მიკროგლიების გააქტიურება იწვევს მათ გამრავლებას ნეიროანთებით პირობებში (Perry et al., 2010; Perry, 2016). გარდა ამისა, ასტროციტები, ნეირონები, ტვინის პერიციტები, T უჯრედები და მასტოციტები ასევე მნიშვნელოვან როლს ასრულებენ ტვინის ანთებით მექანიზმებში. ანთების მედიატორები, ნეიროტოქსიური მედიატორები, ანთებითი პროცესები და ჰორმონები, რომლებიც გააქტიურებული გლიური უჯრედების და დაზიანებული ნეირონების მიერ გამოიყოფა, AD და PD პათოგენეზში ნეიროანთებაში მონაწილეობენ (Tufekci et al., 2012; Pennisi et al., 2016; Becher et al., 2017; Gualtierotti et al., 2017; Rustenhoven et al., 2017; Sawikr et al., 2017; Song et al., 2017). შავ სუბსტანციას მიკროგლიურ უჯრედებს შორის ყველაზე მაღალი სიმკვრივე აქვს, რომლებიც აღმოჩენილია PD-ის მქონე ტვინში გააქტიურებული. AD-ის დროს, გააქტიურებული მიკროგლიური უჯრედები ბეტა-ამილოიდური (Aβ) დაფების გარშემო გვხვდება. მიკროგლიური აქტივაცია და მიკროგლიური აქტივაციის დათრგუნვა მჭიდროდ რეგულირდება მრავალი მიკრორნმ-ით, მათ შორის ანთებიმას საწინააღმდეგო მირ-155 და მირ-204, ასევე, ანთების საწინააღმდეგო მირ-203, მირ-181c და მირ-424-ით (Cardoso et al., 2012; Li L. et al., 2015). ცოტა ხნის წინ, თაგვის PD მოდელის კვლევამ 1-მეთილ-4-ფენილ-1,2,3,6-ტეტრაჰიდროპირიდინის (MPTP) გამოყენებით აჩვენა, რომ 1-მეთილ-4-ფენილპირიდინიუმი (MPP+) ამცირებს მირ-7116-5p-ს მიკროგლიაში და აძლიერებს TNF-α წარმოებას და ანთებით რეაქციებს, რაც იწვევს DA ნეირონის დაზიანებას (He et al., 2017).

ტვინის თანდაყოლილი იმუნური სისტემის მნიშვნელოვანი აქტივაციის გარდა, პერიფერიული თანდაყოლილი იმუნური სისტემის აქტივაცია აღიარებულია, როგორც გამორჩეული თვისება, რომელიც ნეიროანთებითი დაავადებების პროგრესირებას უწყობს ხელს (Träger and Tabrizi, 2013). სისტემური ანთება ამძაფრებს კლინიკურ სიმპტომებს, ნეიროანთებას და ნეირონების სიკვდილს ხანდაზმულ ადამიანებში და პაციენტებში, რომლებსაც გადატანილი აქვთ ინსულტი და ქრონიკული ნეიროდეგენერაციული დაავადება (Teeling and Perry, 2009). მოხსენებული იყო, რომ სისტემური ინფექცია და გაზრდილი IL-1β იწვევენ კოგნიტურ დაქვეითებას AD პაციენტებში (Holmes et al., 2003). სისტემურ ანთებას შეუძლია მოახდინოს ქცევითი და კოგნიციური ცვლილებების ინდუცირება და დაავადების ნეიროდეგენერაციული პათოგენეზის დაჩქარება (Perry, 2004; Perry et al., 2007; Cunningham et al., 2009). აქტივირებული იმუნური უჯრედების ჭარბი აკუმულირება თავის ტვინში კარგადაა დოკუმენტირებული კვლევებში, რომლებიც მოიცავენ მრავლობით ნეიროდეგენერაციულ დაავადებას. პლაზმაში ანთებითი მედიატორის დონეები ნეიროანთებითი პირობებისას იმატებს. ამგვარად, ციტოკინის დონეები შეიძლება გამოყენებულ იქნას ნეიროანთებითი დაავადებების ბიომარკერაც, PD-ის ჩათვლით (Litteljohn and Hayley, 2012). ციტოკინისა და ქემოკინის დონეები კორელირებს თავზურგტვინის სითხესა (CSF) და პლაზმას შორის AD-ისა (Sun et al., 2003) და PD-ის (Blum-Degen et al., 1995) დროს. ეს მიუთითებს იმაზე, რომ თავის ტვინსა და პერიფერიაში ადგილი აქვს მსგავსი ტიპის იმუნურ პასუხებს, და აჩვენებს კომუნიკაციას თავის ტვინისა და პერიფერიულ იმუნურ სისტემებს შორის. საინტერესო კვლევამ მოახდინა დემონსტრირება, რომ მქონე პაციენტებში ბირთვული ფაქტორის კაპპა-ბ-ის (NF-κB) აქტივაციის ზერეგულირება პერიფერიული სისხლის მონონუკლეარულ უჯრედებში გვამცნობს, რომ ადგილი აქვს NF-κB ინჰიბიტორებს თერაპიული აგენტების სახით AD-ის მქონე პაციენტებში (Ascolani et al., 2012). პერიფერიული T უჯრედების ქვენაკრებების დისბალანსი (დაქვეითებული CD8+ და მომატებული CD4+ უჯრედები) მოხსენებულ იქნა AD-ის მქონე პაციენტებში, რაც მიუთითებს პერიფერიულ იმუნურ რეაქციაზე AD-ის მქონე პაციენტებში (Shalit et al., 1995); ეს შედეგი მსგავსია წინა მოხსენებისა თავის ტვინის სიმსივნის მქონე პაციენტებში, რომლებმაც აჩვენებს შეცვლილი პერიფერიული იმუნური პარამეტრები თავის ტვინის სიმსივნის მქონე პაციენტებში (Kempuraj et al., 2004a). TNF-α-ის მომატებულმა დონეებმა, მწვავე ან ქრონიკული სისტემური ანთების გამო, აჩვენა მომატებული კოგნიტიური დაქვეითება AD-ის დროს (Holmes et al., 2009) და ნეიროდეგენერაცია PD-ის დროს (Litteljohn et al., 2010). წინა კვლევამ აჩვენა, რომ TNF-α-ის სისტემური ინექციები ზრდასრულ თაგვებში ააქტიურებს ტვინის მიკროგლიას, რათა წარმოქმნას პროანთებითი მედიატორები, რომლებიც ახდენენ დოფამინერგული ნეირონების სიკვდილის ინდუცირებას შავ ნივთიერებაში (Qin et al., 2007), და ეს ახდენს პირდაპირი კავშირის დემონსტრირებას სსისტემურ ანთებით ფაქტორებსა და თავის ტვინის ნეიროდეგენერაციას შორის. მეტიც, თავის ტვინში შენარჩუნებული იმუნური რეაქციის განმავლობაში, რამდენიმე მულტიფუნქციური პროანთებითი ფაქტორი, მასტოციტები და T უჯრედები პერიფერიიდან მიგრირებენ თავის ტვინში, და მიდიან პირდაპირ ან გლიური უჯრედების გავლით, მაშინ, როცა ნეირონები იზრდებიან და ინარჩუნებენ ქრონიკულ ანთებით რეაქციებს, რომლებიც იწვევენ ნეიროდეგენერაციას (Prinz and Priller, 2017). თუმცა, კომუნიკაცია პერიფერიულ ანთებით ფაქტორებს, თავის ტვინის ანთებით ფაქტორებსა და უჯრედებს შორის ნეიროანთების დროს ჯერ კიდევ არაა გაგებული. ამგვარად, ამჟამად ჯერ კიდევ არ არსებობს ეფექტური სამკურნალო ვარიანტები ნეიროდეგენერაციული დაავადებებისთვის. მრავალმა კვლევამ გვაჩვენა, რომ სისტემური ანთება ახდენს ნეიროანთებისა და ნეიროდეგენერაციის წარმოწყებასა და პროგრესირებას ცნს-ში. მასტოციტები მნიშვნელოვან როლს თამაშობელ სისტემურ ანთებაში, სხვადასხვა ანთებითი, ნეიროაქტიული და ვაზოაქტიური მედიატორის გამოშვების გზით. რამდენიმე წინა მიმოხილვითმა სტატიამ აჩვენა, როგორ გამოიყენოფა ანტებითი მედიატორები, როგორებიცაა IL-1, TNF-α, IL-6, ქიმიკინი (C-C მოტივი) ლიგანდა 2 (CCL2), ROS მიკროგლიას, T-უჯრედებისა და მასტოციტების მიერ, რომლებიც ახდენენ ნეირონათების ინდუცირებას. მიუხედავად იმისა, რომ მასტოციტები ათავისუფლებენ ნეიროანთებით მედიატორებს, ამ მიმოხილვით სტატიაში ჩვენ ვფოკუსირდებით მხოლოდ შერჩეულ ატიპურ მედიატორებში. ეს მიმოხილვა ფოკუსირდება მასტოციტებზე, რომლებიც ასოცირებულნი არიან პერიფერიული და თავის ტვინის ანთებით მედიატორებზე და მასტოციტებზე რომლებიც მიგრირებენ თავის ტვინში პირდაპირ ან ასტროციტების, მიკროგლიისა და ნეირონების მეშვეობით, ახდენენ რა ნეისოანთების ინდუცირებასა და შენარჩუნებას, რომელიც იწვევეს ნეირონების სიკვდილს.

იგნლისური ვერსიის გადმოწერა